أظهرت تجربتان مبكرتان نُشرتا يوم الأربعاء نتائج واعدة في علاج أحد أكثر أنواع السرطان فتكًا، وهو الورم الأرومي الدبقي .
يتم تشخيص سرطان الدماغ العدواني، الذي أودى بحياة جون ماكين وبو بايدن ، في المرحلة الرابعة فقط، ويبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات حوالي 10٪ .
هذا المرض ليس له علاج، ووفقًا للدكتور مايكل فوجلبوم، رئيس قسم جراحة الأعصاب ورئيس برنامج الأورام العصبية في مركز موفيت للسرطان في تامبا، فلوريدا، لم تكن هناك موافقات على أدوية جديدة في العقدين الماضيين أدت إلى إطالة عمر الإنسان. من المرضى الذين يعانون من ورم أرومي دبقي.
كانت التجربتان السريريتان اللتان نشرتا يوم الأربعاء صغيرتين للغاية، حيث أجريتا على تسعة مرضى فقط في المجموع، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث، مع تجارب أكبر، لتحديد مدى فعالية العلاج على المدى الطويل.
وقال فوجلبوم، الذي لم يشارك في أي من التجربتين: "كل هذه النتائج أولية ولكنها مشجعة".
في التجربتين غير المرتبطتين، تبين أن العلاج الجديد لسرطان الدم آمن وأنه أدى إلى تقليص الأورام - على الأقل مؤقتًا.
نظرت كلتا الدراستين في آثار العلاج المناعي الشخصي الذي يسمى العلاج بالخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري - علاج CAR-T للاختصار - في المرضى الذين عاد الورم الأرومي الدبقي لديهم بعد علاجهم الأولي.
يتضمن علاج CAR-T حصاد الخلايا المناعية الخاصة بالشخص وتعديلها في المختبر للبحث عن بروتينات ورم معينة. يتم بعد ذلك إعادة الخلايا إلى الجسم حيث تتكاثر، مما يؤدي إلى ظهور موجة من الخلايا المناعية المقاومة للسرطان.
العلاج فعال للغاية بالنسبة لبعض أنواع سرطان الدم ، لكن العلماء ما زالوا يدرسون ما إذا كان من الممكن استخدام الإصدارات المعدلة من علاج CAR-T للأورام الصلبة مثل الورم الأرومي الدبقي. تمثل هذه الأورام، التي تمثل غالبية أنواع السرطان، تحديات لا تواجهها سرطانات الدم.
العديد من سرطانات الدم متجانسة، وهذا يعني أن خلاياها موحدة. وهذا يمنح علاج CAR-T هدفًا واضحًا للتمسك به والهجوم عليه. لكن الأورام الصلبة تميل إلى أن تحتوي على مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المختلفة التي يمكن أن تختلف داخل الأورام الفردية. وينطبق هذا بشكل خاص على الورم الأرومي الدبقي، الذي يحتوي على عدد كبير من الخلايا ذات المظهر غير الطبيعي.
وقالت الدكتورة مارسيلا موس، مديرة برنامج العلاج المناعي الخلوي في مركز ماساتشوستس العام للسرطان في بوسطن: "كانت لدينا خبرة سابقة في استخدام CAR العادي في أورام المخ، لكنها لم تكن كافية". قاد ماوس إحدى الدراسات الجديدة، ونشرت نتائجها في مجلة نيو إنجلاند الطبية .
كان للدراسات الأصلية التي تختبر علاج CAR-T للورم الأرومي الدبقي هدفًا واحدًا فقط، وهو كيفية عمل العلاج في سرطانات الدم.
استهدفت الخلايا بروتينًا يحمل طفرة معينة، لكن موس قال إنه ليس كل من يعاني من الورم الأرومي الدبقي لديه هذه الطفرة. علاوة على ذلك، حتى في المرضى الذين لديهم الطفرة، لم تكن كل الخلايا السرطانية لديهم بالضرورة مصابة بها. وقالت: «حتى لو حصلنا على الخلايا الصحيحة، فإننا لم نحصل عليها كلها لأن الأورام الأخرى كان لها أهداف أخرى».
توسيع العلاج الحالي
استخدمت كلتا التجربتين السريريتين في المرحلة الأولى خلايا CAR-T التي تمت برمجتها لمهاجمة هدفين بدلاً من هدف واحد، على أمل أن تقوم الأهداف المتعددة بتجهيز الخلايا بشكل أفضل لتدمير الأورام الصلبة.
قال الدكتور فنسنت لام، الأستاذ المساعد في علم الأورام في مركز جونز هوبكنز للسرطان، والمتخصص في العلاجات المناعية والسرطان: «إنه يمنحك المزيد من التسديدات على المرمى، لاستهداف البروتين، لأن هذه الأهداف ليست متداخلة تمامًا مع أي ورم معين». لم يشارك في أي من المحاكمتين.
في تجربة ماوس السريرية، والتي شملت ثلاثة مرضى، تم تصميم الخلايا التائية للبحث عن بروتين يسمى EGRF ومهاجمته والذي غالبًا ما يوجد بكثرة في أورام الورم الأرومي الدبقي ولكنه غير موجود في أنسجة المخ السليمة. وكان الهدف الثاني هو أحد أشكال EGRF الموجود بشكل شائع في الأورام.
عند استخدامها لعلاج سرطان الدم، يتم نقل خلايا CAR-T مرة أخرى إلى الجسم عن طريق الوريد. اختار فريق ماوس نهجًا أكثر استهدافًا للعلاج التجريبي: حقن الخلايا مباشرة في السائل النخاعي الذي يحيط بالدماغ والحبل الشوكي.
وقد دفع هذا المزيد من الخلايا المقاومة للسرطان إلى الالتصاق حول موقع أورام المخ، وافترض الباحثون أن ذلك من شأنه أن يقلل من كمية العلاج المناعي في أماكن أخرى من الجسم.
كان حصر العلاج في الدماغ أمرًا مهمًا: في حين أن الهدف، EGFR، لا يوجد في أنسجة المخ السليمة، إلا أنه موجود في الخلايا السليمة في أماكن أخرى من الجسم. إذا تجاوزت خلايا CAR-T الدماغ، فمن المحتمل أن تهاجم هذه الخلايا.
ولمنع خلايا CAR-T من الهروب بشكل أكبر، قام الباحثون بتجميعها عن طريق ربطها بجسم مضاد، مما جعل من الصعب على الخلايا عبور حاجز الدم في الدماغ والدخول إلى مجرى الدم.
استجاب المرضى الثلاثة – اثنان في السبعينيات من العمر وواحدة في أواخر الخمسينيات من عمرها – بسرعة للعلاج. وأظهرت فحوصات الدماغ أن الأورام تقلصت بشكل ملحوظ خلال يوم واحد من تلقي العلاج. بالنسبة للمرأة البالغة من العمر 57 عامًا، أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي، الذي تم إجراؤه بعد خمسة أيام من حقن الخلايا المعدلة، أن الورم قد اختفى تقريبًا.
لكن النتائج كانت مؤقتة.
"ما زلنا في المراحل الأولى من الدراسة. قال موس: "لقد تكرر مرض مريضين في الأشهر الستة الأولى ونريد أن نهدف إلى شيء أفضل".
ووجدت التجربة أنه في حين أن بعض خلايا CAR-T تجاوزت الدماغ، إلا أنها لم تفعل ذلك بأعداد كبيرة بما يكفي لإحداث الضرر.
تحقيق التوازن
المحاكمة الأخرى ، التي نشرت في مجلة Nature Medicine، ستة مرضى يعانون من ورم أرومي دبقي متكرر. سعت خلايا CAR-T أيضًا إلى البحث عن EGFR، لكنها استخدمت بروتينًا آخر، يسمى IL13Rα2، والذي يوجد في 75% من أورام الورم الأرومي الدبقي، كهدف ثانٍ.
وخضع جميع المرضى الستة للإشعاع لتقليص أورامهم قبل بدء العلاج المناعي، وتم إعطاء كل منهم حقنة واحدة من الخلايا.
كما قام الفريق أيضًا بتقديم العلاج المناعي موضعيًا، عن طريق حقنه مباشرة في السائل النخاعي. شهد جميع المرضى انخفاضًا في حجم الورم لديهم خلال اليومين الأولين من العلاج، كما شهدوا ارتفاعًا ملحوظًا في خلايا CAR-T النشطة في السائل الشوكي لعدة أسابيع بعد الحقن، مما يعني أن الخلايا انقسمت بنجاح أيضًا. حيث يتركز في المنطقة المحيطة بالأورام.
"كان ذلك مذهلاً بالنسبة لنا. وقال الدكتور دونالد أورورك، مدير مركز التميز التحويلي للورم الأرومي الدبقي في مركز أبرامسون للسرطان في بن ميدسين في فيلادلفيا، والذي شارك في قيادة المركز: "لم نتوقع هذا النوع من التوسع والانتشار والصيانة في السائل الشوكي". المحاكمة.
استخدم أورورك وفريقه أيضًا جرعتين مختلفتين للاقتراب من فهم العدد المثالي لخلايا CAR-T للتسريب.
من شأن العدد المثالي أن يوفر التأثير العلاجي الأقوى دون التسبب في آثار جانبية شديدة لدرجة أنها تلغي فوائد قتل السرطان، ولكن تحقيق التوازن أمر صعب.
يختلف علاج CAR-T عن الأدوية العادية؛ وقال أورورك إنه يعتبر "دواء حيا" لأن الخلايا المعدلة تستمر في الانقسام بمجرد دخولها إلى الجسم، مما يعني أن الكمية الموجودة في التسريب الأولي ليست الكمية النهائية التي سيحصل عليها المريض.
تنطوي جميع العلاجات المناعية على مخاطر الآثار الجانبية العصبية، بما في ذلك الارتباك وصعوبات اللغة والنعاس. ووجدت التجربة أن هذه الآثار الجانبية ظهرت بسرعة أكبر عندما تم حقن خلايا CAR-T في السائل النخاعي، ولكن البدء بجرعة أقل قد يكون قادرًا على علاج ذلك. تم إعطاء المرضى الثلاثة الأوائل جرعة أقل من CAR-T. وعلى الرغم من أنهم عانوا من علامات السمية العصبية، إلا أنها كانت أخف من السمية العصبية لدى الثلاثة الذين تلقوا الجرعة الأعلى.
واجه المشاركون في كلتا التجربتين على الأقل بعض الآثار الجانبية لعلاج CAR-T، والتي شملت الحمى والقيء بالإضافة إلى التأثيرات العصبية مثل فقدان القدرة على الكلام . .
وتأتي التجربتان بعد أسبوع واحد فقط من ظهور النتائج نشراستخدمت تلك التجربة هدفًا واحدًا، وهو IL-13Rα2 - المستخدم أيضًا في تجربة Penn Medicine - في 65 مريضًا، وحددت أيضًا أن علاج CAR-T آمن ويمكن أن يكون علاجًا فعالًا للورم الأرومي الدبقي.
وقال لام، من جامعة جونز هوبكنز، إن CAR-T أظهر نتائج واعدة في علاج ورم أرومي دبقي في الدراسات على مدى السنوات الخمس الماضية. وقال إن أكبر ما توصلت إليه التجربتان الأحدث هو أن علاج CAR-T يبدو قادرًا على استهداف بروتينين شائعين في أورام الورم الأرومي الدبقي بأمان.
والسؤال الآن هو ما إذا كانت النتائج دائمة. نتائج التجارب المبكرة لا تعني بالضرورة أن العلاج سيعمل على المدى الطويل.
يخطط كلا الفريقين لمواصلة تجارب المرحلة الأولى المستمرة وتعديل أسلوبهما في الوصول إلى أفضل مزيج من علاجات الورم الأرومي الدبقي.
قالت ماوس إنها تعتقد أن علاج CAR-T قد يكون أكثر فعالية إذا تم إضعاف الورم أولاً عن طريق الإشعاع والعلاج الكيميائي. ويستكشف باحثون آخرون أيضًا لقاحات مقاومة للسرطان ، والتي قد يكون من الممكن استخدامها جنبًا إلى جنب مع علاج CAR-T.
"نحن نتعلم من بعضنا البعض. وقال موس: "أعتقد أن هذا نموذج هائل حقًا، وما نراه جميعًا هو أن هذا النوع من العلاج له تأثير جيد على مرضى أورام المخ". "قد لا تكون النسخة النهائية بعد، ولكننا على وشك تحقيق شيء ما."
تم نشر هذه المقالة في الأصل على موقع NBCNews.com